간 섬유화는 간에 만성적인 (오래 지속되는) 염증으로 인해 형성되는 간의 정상 조직이 간 기능과는 무관한 섬유세포로 변화되고 세포외 기질들이 과다하게 형성되는 질환입니다.

간 경화로도 알려져 있는 이 질병은 정상 간이 수행하는 기능들인 (1) 흡수한 영양분들인 당, 단백질, 지질 등을 분해하는 소화 효소를 분비하고, 다양한 장기로 보내며, 여분의 영양분은 간에 축적하기도 하는 대사기능, (2) 우리 몸에 필수적인 알부민, 혈액응고 인자, 보체 등 단백질 및 효소 합성과 담즙산을 생산기능, (3) 체내에 들어온 다양한 외래 화합물 들 중 인체에 유해한 성분들 (알콜, 약 등 체내 성분이나 영양성분이 아닌 화합물들)의 화학적 특성을 변경시켜, 수용성으로 전환한 다음 소변으로 방출하게 하는 해독작용 등에 문제를 유발하며 특히 해독작용의 기능저하는 다양한 합병증을 유발할 뿐만 아니라 심하면 간 경변을 거쳐 간암으로 이어지는 것으로 알려져 있습니다.

특히 간 경변은 회복되기 어려운 상황이므로 조기에 적절한 치료를 받는 것이 바람직합니다.

이 현상에 개입하는 대표적인 세포로 간 성상(별모양세포)세포 (hepatic stellate cell), 쿠퍼세포 (간에 상시 존재하는 대식세포의 일종, Kupffer cell) 등이 있으며, 만성염증으로 인해 조직내에서 증가되는 성장인자 TGF-beta, PDGF 등이 간 섬유화를 촉진하는 것이 밝혀져 있습니다. 현재, FDA에서 승인 받은 감섬유화 치료제는 레스메티롬 (resmetirom)이 유일한데, 이 마저도 20% 이내의 환자에서 제한적인 개선효과를 보이는 등 간 섬유화에 대한 효과적인 신약의 개발은 매우 절실한 상황입니다.

최근에 광주과학기술원 (GIST) 안진희 교수 ()화학과) 교수팀이 세로토닌 수용체에 대한 길항제 (억제제, antagonist)로 작용하는 신약후보 물질을 발굴해서 국제학술지 Journal of Medicinal chemistry 에 개제하였습니다.

신경전달물질로 잘 알려진 세로토닌이 간성상세포의 표면에 발현되는 수용체를 자극하면서 섬유화 기질들을 방출하는 데, 이 과정을 억제하는 신약의 기능을 시험관에서 확인한 성과입니다.

개발한 신약 후보물질의 장점은 매우 낮은 농도 (1 nM 수준, 10억분의 1몰)에서 섬유화 관련 유전자 발현을 억제하는 것을 확인 하였고, 약물 설계과정에서 뇌신경에 작용하는 부작용이 가장 우려되므로, 뇌혈관장벽 (BBB)를 투과하지 못하도록 설계한 것이 특징입니다.

물론 이 약물이 간섬유화 동물모델의 체내에 투여 되었을때, 기대한 효과를 발휘하는가, 채내 효과를 발휘하는 유효농도의 값은 어떠한지, ㅔ내 잔류 약효 기간은 어떻게 되는지 등 더 중요한 효능실험과 함께, 간 독성, 신경독성, 심장 독성, 유전독성 등 안전성 시험을 수행하는 매우 긴 여정이 앞에 기다리고 있는 것이 명확합니다.

약의 개발 단계와 전체 과정을 간단히 알아보는 시간이었으며, 

간 섬유화 뿐만아니라, 폐섬유화, 신장 섬유화를비롯한 다양한 치명적 섬유화 관련 질병에는 아직 특효약이 없으니, 생명과학 분야에서는 아직도 할 일이 많은 것을 알수 있습니다.

참고 문헌

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c03003