류마티스 관절염 (rhematoid arthritis), 제1형 당뇨병 (type 1 diabetes melilitus, T1DM 또는 insulin-dependent diabetes mellitus IDDM), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증 (multiple sclerosis) 등과 같은 자가면역질환은 적응면역계의 이상으로 발생하며, 중요한 특징들은 자신의 면역체계가 자신의 조직/세포를 공격하면서 만성염증과 조직 손상을 유발하는 것입니다. 많은 자가면역질환들은 진단과 치료가 수월하고, 원인도 대체적으로 잘 규명이 되어있는 반면, 루푸스나 쇼그렌 증후군 등의 원인이 불확실하고 그로 인해 적절한 진단과 치료 전략의 수립이 어려운 상황입니다.

다양한 가능한 병인 중에서 새롭게 제기된 가능성이 자가 (self)와 타가(non-self)의 구별 능력의 손상이 있습니다. 그러한 타가 성분 중 하나가 감염성 RNA 바이러스의 감염 세포내에서의 복제과정에서 만들어지는 긴 이중나선 RNA (dsRNA)가 면역반응을 유발하는 것으로 보입니다.

이러한 dsRNA는 정상세포나 체액에는 존재하지 않는 성분이며, 대표적인 pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) 중 하나로 항원제시세포들의 세포내 수용체들인 Toll-like receptor 3 (TLR3), retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I), melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5), protein kinase R (PKR) 등에 의해 인식되어 항원제시세포를 활성화 시키는 물질입니다. 활성화로 인한 반응으로 조직세포들은 제1형 인터페론 (typeI IFN)과 인터페론-유도 인자들의 발현이 이어지고, 이러한 성분들은 감염세포들 내부의 바이러스의 복제와 세포자멸사 (apoptosis)를 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 면역반응 유발 특성 (항원성)으로 인해 dsRNA들의 발현과 인식은 매우 정밀하게 제어되고 있습니다.

이러한 측면에서 정상 세포 내부에서 일시적으로 만들어지는 dsRNA들이 타가성분으로 인지될 경우 위와 같은 면역반응의 초기반응 (항원제시세포의 활성화)로 이어지는 상황이 자가면역질환의 원인일 수 있습니다. 핵의 유전체에서 전사과정 (transcription)에서 만들어지는 RNA들이 자발적으로 이중나선을 부분적으로 형성할 수 있으며, 이러한 구조는 적절하게 효소에 의해 제거되어 dsRNA-인지 수용체에 결합하지 않도록 제어되고 있는 것으로 보입니다. 대표적으로 핵내에서 RNA splicing 과정에서 만들어지는 dsRNA 성분들은 RNA adenosine deaminase (ADAR)에 의해 2차 구조가 해소되거나 짧은 haipin 구조의 dsRNA를 활용하여 Protein kinase R의 활성화를 억제하는 것으로 조절되고 있습니다. 그래서 핵에서 만들어지는 핵 내부의 dsRNA는 큰 문제를 유발하지 않습니다.

문제는 세포 내에서 dsRNA가 존재할 수 있는 그리고 제거되지 않는 장소가 또 있는 것입니다.  미토콘드리아가 보유한 유전정보로 부터 만들어지는 RNA 중 일부는 세포질로 나와서 부분적인 dsRNA 구조를 가지는 mitochondrial dsRNA (mt-dsRNA)로 존재할 수 있다는 것인데, 이들이 자가면역질환이나 인체 면역에 미치는 영향은 알려진 바 없습니다.

최근 카이스트(KAIST) 김유식 교수와 서울대학교 연구진이 주축으로 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein (SLIRP, 슬러프로 발음)라는 단백질이 항 바이러스 신호를 증폭하는 것을 밝혀냈습니다. 이 단백질이 특히 자가면역질환 환자에서 높게 발현되며, 이 단백질의 발현을 낮추면 dsRNA에 대한 인터페론 반응을 낮춰버리는 것을 입증하였습니다. 세포에 dsRNA를 처리하면 MDA5가 활성화 되고 이를 통해 SLIPR의 발현이 높아지며, 후속으로 mt-dsRNA가 안정화되고 MAD5의 세포내 수준을 높여주는 양성되먹임과 함께, 인터페론 분비가 증가하는 것을 밝혀내었습니다. 자가면역질환 환자의 세포에서 SLIPR 발현을 낮추면 비 정상적 인터페론 분비반응이 억제되는 것으로 보아 이 단백질이 mt-dsRNA를 이용한 항 바이러스 신호의 증폭을 통해 인터페론 반응의 핵심 스위치이며, 이 단백질이 자가면역질환에서도 역할을 하는 것을 확인하였으므로 향후 자가면역치료에서 중요한 표적이 될 수 있을 것으로 보입니다.

해당 논문은 다음의 링크에서 전문을 볼 수 있습니다.

SLIRP amplifies antiviral signaling via positive feedback regulation and contributes to autoimmune diseases: Cell Reports