국내 연구진이 비알코올성 지방간질환(NAFLD, Non-alcoholic fatty liver disease) 치료에효과를 보유하는 신약의 후보 물질을 개발하였다는 뉴스가 있었습니다. 비알코올성 지방간 질환의 발병율은 20~30%에 이르고, 지방간염은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있을 정도의 높은 발병률에도 불구하고 현재까지도 FDA 승인 치료제가 없어 새로운 치료 전략에 대한 필요성이 매우 높은 상황입니다. 비알코올성 지방간질환은 지방간에서 시작해 심각할 경우 간세포 손상과 염증, 섬유화를 거쳐 간경변이나 간세포암으로 진행되는 만성질환이며, 심혈관질환 및 간 관련 합병증 등에 의해 사망률이 증가하는 것으로 알려져 있어 발병 초기에 적절한 치료가 필수적입니다. 이러한 상황에서, 지방간 축적과 간 섬유화를 억제하면서 안전성을 보유하는 치료제 개발을 매우 오랜 희망 사항이었습니다.

최근 연세대학교 생명공학과 권호정 교수 연구팀은 한국산 향신료이자 약초로 널리 알려진 배초향에서 유래한 천연 플라보노이드 ‘아카세틴(Acacetin)’이 MAFLD를 개선하는 핵심 기전을 새롭게 밝혀냈습니다. 이 연구는 Autophagy 라는 저명한 학술저널에 6월 23일 온라인에 게재되었으며,  연구진이 주목한 생물학적 과정은 바로 ‘자가포식(autophagy)’였습니다. 자가포식은 세포가 손상된 소기관이나 단백질, 과잉 지질을 스스로 제거해 에너지 대사 균형을 유지하는 메커니즘으로, 간세포의 정상 기능 유지와 지질 대사 조절에 필수적인 것으로 보고된 바 있습니다. 자가포식 기능이 저하되면 지방간 악화가 되는 반면, 이를 활성화하면 간 내 지방 축적이 감소되는 것을 확인 하였습니다.

아카세틴은 대표적인 플라보노이드 구조의 화합물로 항산화, 항염증, 항암, 항비만 등 다양한 생물학적 활성을 보이는 물질입니다. 아카세틴이 결합하는 세포 내 단백질을 규명하기 위해 DARTS(Drug Affinity Responsive Target Stability) 분석과 LC-MS/MS 기반 단백질체학 분석을 수행한 결과, 막 단백질인 LAMTOR1이 아카세틴의 표적 단백질로 확인되었고 LAMTOR1에 결합해 LAMTOR 복합체로부터 이를 분리시킴으로써 MTORC1 활성을 억제하고 AMPK 신호를 활성화해 자가포식을 촉진하는 것으로 결론을 내렸습니다. 이러한 경로를 통해 아카세틴은 간세포 내 과도한 지질을 제거하고 대사 항상성을 회복시키며, 지방간으로의 발달을 저해하는  새로운 치료 전략이 될 수 있을 것입니다.  

자연 유래 플라보노이드로 아카세틴과 구조적으로 유사하면서 기능적으로도 유사한 물질들이 이미 많이 알려져 있습니다. 대표적으로 Eupatilin, Hispidulin, Jaceosidin 이 여기에 해당합니다. 이들이 자가포식 경로를 조절하는 지, 부작용은 낮고 효능은 더 높은 치료제 개발의 중요한 실마리가 될 것으로 기대됩니다.

해당 논문은 Full article: Inhibition of lysosomal LAMTOR1 increases autophagy by suppressing the MTORC1 pathway to ameliorate lipid accumulations in MAFLD 으로 보실 수 있습니다.